W 2019 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny otrzymali William Kaelin, Peter Ratcliffe i Gregg Semenza. Nagrodzono ich za odpowiedź na pytanie, które z pozoru brzmi trywialnie: skąd komórka wie, ile ma tlenu?
To pytanie tylko wydaje się proste. Tlen jest walutą, w której rozliczana jest niemal cała biologia człowieka, a mimo to przez dziesięciolecia nie wiedzieliśmy, w jaki sposób pojedyncza komórka mierzy jego dostępność i jak na tę informację reaguje.
Czujnik tlenu
Odpowiedzią okazało się białko o nazwie HIF-1α — czynnik indukowany hipoksją.
W warunkach normalnego zaopatrzenia w tlen HIF-1α jest nieustannie produkowany i równie nieustannie niszczony. Enzymy z grupy hydroksylaz znakują go, białko VHL kieruje do degradacji, i cały proces kończy się, zanim białko zdąży cokolwiek zrobić. Komórka produkuje je i natychmiast wyrzuca — pozornie bez sensu.
Sens pojawia się w momencie niedoboru tlenu. Wtedy mechanizm degradacji zawodzi, HIF-1α przestaje być rozkładany, przechodzi do jądra komórkowego i uruchamia całą kaskadę genów. Powstają czynniki wzrostu naczyń, uruchamia się angiogeneza, mobilizowane są komórki macierzyste, rozpoczyna się przebudowa tkanki.
Innymi słowy: program regeneracyjny organizmu jest uruchamiany przez sygnał niedoboru tlenu. To niedotlenienie mówi tkance, że trzeba się naprawić.
Biologiczna pułapka
I tu pojawia się problem, który przez lata wydawał się nie do obejścia.
Żeby uruchomić regenerację, potrzebny jest sygnał hipoksji. Ale hipoksja jest szkodliwa — przedłużone niedotlenienie uszkadza tkanki, zamiast je naprawiać. Co więcej, sama naprawa jest procesem kosztownym energetycznie. Proliferacja i różnicowanie komórek macierzystych, budowa nowych naczyń, biogeneza mitochondriów — to wszystko wymaga ATP, którego w warunkach niedotlenienia po prostu brakuje.
Organizm dostaje więc polecenie „napraw się” dokładnie w momencie, w którym nie ma czym go wykonać.
Paradoks
W 2020 roku Amir Hadanny i Shai Efrati opublikowali w czasopiśmie Biomolecules pracę zatytułowaną „The Hyperoxic-Hypoxic Paradox”. Postawili w niej tezę, która przy pierwszym czytaniu brzmi jak błąd redakcyjny.
Ich twierdzenie: komórka reaguje nie tyle na bezwzględne stężenie tlenu, ile na jego zmiany. Cytując autorów wprost — to wahania stężenia wolnego tlenu, a nie jego poziom bezwzględny, mogą być na poziomie komórkowym interpretowane jako niedobór.
Mechanizm, który proponują, jest elegancki. Powtarzana ekspozycja na wysokie stężenie tlenu prowadzi do wzmożonej produkcji enzymów antyoksydacyjnych — dysmutazy ponadtlenkowej, glutationu. Rośnie stosunek zmiataczy wolnych rodników do samych rodników. A ponieważ reaktywne formy tlenu są potrzebne do znakowania i degradacji HIF-1α, ich niedobór sprawia, że białko pozostaje stabilne.
Efekt końcowy jest odwrotny do intuicji: w środowisku bogatym w tlen komórka zachowuje się tak, jakby tlenu jej brakowało. Uruchamia te same szlaki regeneracyjne co przy hipoksji — ale robi to w warunkach, w których ma czym za nie zapłacić.
Autorzy nazywają to wprost biologicznym oszukaniem komórki.
Co się dzieje dalej
W pracy opisano kilka procesów, które mają być konsekwencją tego mechanizmu.
Komórki macierzyste zwiększają proliferację i migrację, rośnie ich mobilizacja ze szpiku kostnego oraz zdolność do różnicowania. Nasila się produkcja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, a wraz z nim angiogeneza i przepływ krwi w obszarach gorzej ukrwionych. Rośnie ekspresja czynnika TFAM, odpowiedzialnego za biogenezę mitochondriów — autorzy porównują ten efekt do treningu interwałowego, tyle że prowadzonego na poziomie komórkowym. Aktywowane są także sirtuiny, poprzez wzrost stosunku NAD+ do NADH, co przekłada się na odporność komórki na stres oksydacyjny.
To spójna, mechanistycznie sensowna opowieść. I dokładnie w tym miejscu warto się zatrzymać.
Czego nie wiemy
Rzetelność wymaga powiedzenia, że autorzy tej pracy sami wskazują na jej ograniczenia — i robią to znacznie wyraźniej, niż zwykle się to później relacjonuje.
Nie znamy optymalnej dawki. Cytując bezpośrednio: dokładny poziom wdychanego tlenu oraz precyzyjne ramy czasowe powtarzanych ekspozycji nie są jeszcze w pełni poznane. Krzywa dawka–odpowiedź, wiążąca zastosowane ciśnienie, czas i liczbę ekspozycji z efektem, pozostaje nieopisana. To nie jest szczegół — to oznacza, że nie ma jednego „właściwego” protokołu, który dałoby się wyjąć z tej pracy i zastosować.
Zbyt duża dawka szkodzi. Tlen w wysokich stężeniach i pod wysokim ciśnieniem jest toksyczny. Autorzy przytaczają analizę ponad 62 tysięcy sesji, w której drgawki wystąpiły w 0,011% przypadków. To wartość niska, ale nie zerowa — i przypomina, że mówimy o procedurze medycznej wymagającej kwalifikacji, a nie o zabiegu regeneracyjnym.
Paradoks nie działa wszędzie. To zastrzeżenie jest najciekawsze i najrzadziej cytowane. W tkance, która jest już niedotleniona i nadmiernie wyraża HIF, podanie tlenu po prostu likwiduje niedotlenienie, a poziom HIF spada do normy. Nie ma tam żadnego paradoksu. Mechanizm opisany w pracy dotyczy tkanek zaopatrzonych w tlen prawidłowo — a nie tych najbardziej uszkodzonych.
Dlaczego mimo wszystko warto o tym mówić
Bo to jeden z tych rzadkich momentów, w których fizjologia proponuje coś naprawdę nieoczywistego.
Przez dekady zakładaliśmy, że w medycynie tlenowej liczy się dawka. Ta hipoteza sugeruje, że przynajmniej w kontekście regeneracji może liczyć się coś zupełnie innego — rytm. Nie ile tlenu podamy, tylko jak go rozłożymy w czasie i jak głębokie będą wahania między ekspozycjami.
Jeśli to się potwierdzi w badaniach klinicznych, zmieni sposób projektowania protokołów w całej medycynie hiperbarycznej. Jeśli się nie potwierdzi — nadal będzie to jedna z ciekawszych hipotez, jakie postawiono w medycynie regeneracyjnej ostatniej dekady.
W obu przypadkach warto wiedzieć, że istnieje.
Żródło:
Hadanny A, Efrati S. The Hyperoxic-Hypoxic Paradox. Biomolecules. 2020;10(6):958.