W 2019 roku Nagrod\u0119 Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny otrzymali William Kaelin, Peter Ratcliffe i Gregg Semenza. Nagrodzono ich za odpowied\u017a na pytanie, kt\u00f3re z pozoru brzmi trywialnie: sk\u0105d kom\u00f3rka wie, ile ma tlenu?<\/strong><\/p>\n\n\n\n To pytanie tylko wydaje si\u0119 proste. Tlen jest walut\u0105, w kt\u00f3rej rozliczana jest niemal ca\u0142a biologia cz\u0142owieka, a mimo to przez dziesi\u0119ciolecia nie wiedzieli\u015bmy, w jaki spos\u00f3b pojedyncza kom\u00f3rka mierzy jego dost\u0119pno\u015b\u0107 i jak na t\u0119 informacj\u0119 reaguje.<\/p>\n\n\n\n Odpowiedzi\u0105 okaza\u0142o si\u0119 bia\u0142ko o nazwie HIF-1\u03b1 \u2014 czynnik indukowany hipoksj\u0105.<\/p>\n\n\n\n W warunkach normalnego zaopatrzenia w tlen HIF-1\u03b1 jest nieustannie produkowany i r\u00f3wnie nieustannie niszczony. Enzymy z grupy hydroksylaz znakuj\u0105 go, bia\u0142ko VHL kieruje do degradacji, i ca\u0142y proces ko\u0144czy si\u0119, zanim bia\u0142ko zd\u0105\u017cy cokolwiek zrobi\u0107. Kom\u00f3rka produkuje je i natychmiast wyrzuca \u2014 pozornie bez sensu.<\/p>\n\n\n\n Sens pojawia si\u0119 w momencie niedoboru tlenu. Wtedy mechanizm degradacji zawodzi, HIF-1\u03b1 przestaje by\u0107 rozk\u0142adany, przechodzi do j\u0105dra kom\u00f3rkowego i uruchamia ca\u0142\u0105 kaskad\u0119 gen\u00f3w. Powstaj\u0105 czynniki wzrostu naczy\u0144, uruchamia si\u0119 angiogeneza, mobilizowane s\u0105 kom\u00f3rki macierzyste, rozpoczyna si\u0119 przebudowa tkanki.<\/p>\n\n\n\n Innymi s\u0142owy: program regeneracyjny organizmu jest uruchamiany przez sygna\u0142 niedoboru tlenu.<\/strong> To niedotlenienie m\u00f3wi tkance, \u017ce trzeba si\u0119 naprawi\u0107.<\/p>\n\n\n\n I tu pojawia si\u0119 problem, kt\u00f3ry przez lata wydawa\u0142 si\u0119 nie do obej\u015bcia.<\/p>\n\n\n\n \u017beby uruchomi\u0107 regeneracj\u0119, potrzebny jest sygna\u0142 hipoksji. Ale hipoksja jest szkodliwa \u2014 przed\u0142u\u017cone niedotlenienie uszkadza tkanki, zamiast je naprawia\u0107. Co wi\u0119cej, sama naprawa jest procesem kosztownym energetycznie. Proliferacja i r\u00f3\u017cnicowanie kom\u00f3rek macierzystych, budowa nowych naczy\u0144, biogeneza mitochondri\u00f3w \u2014 to wszystko wymaga ATP, kt\u00f3rego w warunkach niedotlenienia po prostu brakuje.<\/p>\n\n\n\n Organizm dostaje wi\u0119c polecenie \u201enapraw si\u0119” dok\u0142adnie w momencie, w kt\u00f3rym nie ma czym go wykona\u0107.<\/p>\n\n\n\n W 2020 roku Amir Hadanny i Shai Efrati opublikowali w czasopi\u015bmie Biomolecules<\/em> prac\u0119 zatytu\u0142owan\u0105 \u201eThe Hyperoxic-Hypoxic Paradox”. Postawili w niej tez\u0119, kt\u00f3ra przy pierwszym czytaniu brzmi jak b\u0142\u0105d redakcyjny.<\/p>\n\n\n\n Ich twierdzenie: kom\u00f3rka reaguje nie tyle na bezwzgl\u0119dne st\u0119\u017cenie tlenu, ile na jego zmiany<\/strong>. Cytuj\u0105c autor\u00f3w wprost \u2014 to wahania st\u0119\u017cenia wolnego tlenu, a nie jego poziom bezwzgl\u0119dny, mog\u0105 by\u0107 na poziomie kom\u00f3rkowym interpretowane jako niedob\u00f3r.<\/p>\n\n\n\n Mechanizm, kt\u00f3ry proponuj\u0105, jest elegancki. Powtarzana ekspozycja na wysokie st\u0119\u017cenie tlenu prowadzi do wzmo\u017conej produkcji enzym\u00f3w antyoksydacyjnych \u2014 dysmutazy ponadtlenkowej, glutationu. Ro\u015bnie stosunek zmiataczy wolnych rodnik\u00f3w do samych rodnik\u00f3w. A poniewa\u017c reaktywne formy tlenu s\u0105 potrzebne do znakowania i degradacji HIF-1\u03b1, ich niedob\u00f3r sprawia, \u017ce bia\u0142ko pozostaje stabilne.<\/p>\n\n\n\n Efekt ko\u0144cowy jest odwrotny do intuicji: w \u015brodowisku bogatym w tlen kom\u00f3rka zachowuje si\u0119 tak, jakby tlenu jej brakowa\u0142o.<\/strong> Uruchamia te same szlaki regeneracyjne co przy hipoksji \u2014 ale robi to w warunkach, w kt\u00f3rych ma czym za nie zap\u0142aci\u0107.<\/p>\n\n\n\n Autorzy nazywaj\u0105 to wprost biologicznym oszukaniem kom\u00f3rki.<\/p>\n\n\n\n W pracy opisano kilka proces\u00f3w, kt\u00f3re maj\u0105 by\u0107 konsekwencj\u0105 tego mechanizmu.<\/p>\n\n\n\n Kom\u00f3rki macierzyste zwi\u0119kszaj\u0105 proliferacj\u0119 i migracj\u0119, ro\u015bnie ich mobilizacja ze szpiku kostnego oraz zdolno\u015b\u0107 do r\u00f3\u017cnicowania. Nasila si\u0119 produkcja czynnika wzrostu \u015br\u00f3db\u0142onka naczyniowego, a wraz z nim angiogeneza i przep\u0142yw krwi w obszarach gorzej ukrwionych. Ro\u015bnie ekspresja czynnika TFAM, odpowiedzialnego za biogenez\u0119 mitochondri\u00f3w \u2014 autorzy por\u00f3wnuj\u0105 ten efekt do treningu interwa\u0142owego, tyle \u017ce prowadzonego na poziomie kom\u00f3rkowym. Aktywowane s\u0105 tak\u017ce sirtuiny, poprzez wzrost stosunku NAD+ do NADH, co przek\u0142ada si\u0119 na odporno\u015b\u0107 kom\u00f3rki na stres oksydacyjny.<\/p>\n\n\n\n To sp\u00f3jna, mechanistycznie sensowna opowie\u015b\u0107. I dok\u0142adnie w tym miejscu warto si\u0119 zatrzyma\u0107.<\/p>\n\n\n\n Rzetelno\u015b\u0107 wymaga powiedzenia, \u017ce autorzy tej pracy sami wskazuj\u0105 na jej ograniczenia \u2014 i robi\u0105 to znacznie wyra\u017aniej, ni\u017c zwykle si\u0119 to p\u00f3\u017aniej relacjonuje.<\/p>\n\n\n\n Nie znamy optymalnej dawki.<\/strong> Cytuj\u0105c bezpo\u015brednio: dok\u0142adny poziom wdychanego tlenu oraz precyzyjne ramy czasowe powtarzanych ekspozycji nie s\u0105 jeszcze w pe\u0142ni poznane. Krzywa dawka\u2013odpowied\u017a, wi\u0105\u017c\u0105ca zastosowane ci\u015bnienie, czas i liczb\u0119 ekspozycji z efektem, pozostaje nieopisana. To nie jest szczeg\u00f3\u0142 \u2014 to oznacza, \u017ce nie ma jednego \u201ew\u0142a\u015bciwego” protoko\u0142u, kt\u00f3ry da\u0142oby si\u0119 wyj\u0105\u0107 z tej pracy i zastosowa\u0107.<\/p>\n\n\n\n Zbyt du\u017ca dawka szkodzi.<\/strong> Tlen w wysokich st\u0119\u017ceniach i pod wysokim ci\u015bnieniem jest toksyczny. Autorzy przytaczaj\u0105 analiz\u0119 ponad 62 tysi\u0119cy sesji, w kt\u00f3rej drgawki wyst\u0105pi\u0142y w 0,011% przypadk\u00f3w. To warto\u015b\u0107 niska, ale nie zerowa \u2014 i przypomina, \u017ce m\u00f3wimy o procedurze medycznej wymagaj\u0105cej kwalifikacji, a nie o zabiegu regeneracyjnym.<\/p>\n\n\n\n Paradoks nie dzia\u0142a wsz\u0119dzie.<\/strong> To zastrze\u017cenie jest najciekawsze i najrzadziej cytowane. W tkance, kt\u00f3ra jest ju\u017c niedotleniona i nadmiernie wyra\u017ca HIF, podanie tlenu po prostu likwiduje niedotlenienie, a poziom HIF spada do normy. Nie ma tam \u017cadnego paradoksu. Mechanizm opisany w pracy dotyczy tkanek zaopatrzonych w tlen prawid\u0142owo \u2014 a nie tych najbardziej uszkodzonych.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n Bo to jeden z tych rzadkich moment\u00f3w, w kt\u00f3rych fizjologia proponuje co\u015b naprawd\u0119 nieoczywistego.<\/p>\n\n\n\n Przez dekady zak\u0142adali\u015bmy, \u017ce w medycynie tlenowej liczy si\u0119 dawka. Ta hipoteza sugeruje, \u017ce przynajmniej w kontek\u015bcie regeneracji mo\u017ce liczy\u0107 si\u0119 co\u015b zupe\u0142nie innego \u2014 rytm<\/strong>. Nie ile tlenu podamy, tylko jak go roz\u0142o\u017cymy w czasie i jak g\u0142\u0119bokie b\u0119d\u0105 wahania mi\u0119dzy ekspozycjami.<\/p>\n\n\n\n Je\u015bli to si\u0119 potwierdzi w badaniach klinicznych, zmieni spos\u00f3b projektowania protoko\u0142\u00f3w w ca\u0142ej medycynie hiperbarycznej. Je\u015bli si\u0119 nie potwierdzi \u2014 nadal b\u0119dzie to jedna z ciekawszych hipotez, jakie postawiono w medycynie regeneracyjnej ostatniej dekady.<\/p>\n\n\n\n W obu przypadkach warto wiedzie\u0107, \u017ce istnieje.<\/p>\n\n\n\nCzujnik tlenu<\/h2>\n\n\n\n
Biologiczna pu\u0142apka<\/h2>\n\n\n\n
Paradoks<\/h2>\n\n\n\n
Co si\u0119 dzieje dalej<\/h2>\n\n\n\n
Czego nie wiemy<\/h2>\n\n\n\n
Dlaczego mimo wszystko warto o tym m\u00f3wi\u0107<\/h2>\n\n\n\n